建文元年，七月初七，朱棣聚集将士誓师。上书建文帝，指斥齐泰、黄子澄为奸臣，引证父亲祖训，说：“朝无正白，内有奸恶，则亲王训兵待命，为天子讨平之”，并声称自己已给皇帝上书陈情。这样，他便可以“名正言顺”地为朝廷“靖难”了。他并去掉了建文年号，称洪武三十二年。从此，朱棣的藩军和明官军展开了年的皇位争夺战。这就是历史上的靖难之役，也称壬午之变。

开始时，形势一度对朱棣不利，但他调整战略，指挥军队，扫平了北平的外围，使形势发生逆变。

建文帝本人很懦弱，他起用老将耿炳文为征虏大将军，率师北伐，又惧怕承担“杀叔父”的罪名，下令不得伤害朱棣。朱棣亲自披挂上阵，率师至涿州迎战。燕兵过白沟河，乘八月仲秋之夜，至雄县，一举歼灭耿部前锋人。又生擒前来救援的潘忠、杨松，余众皆死。接着，朱棣又大败耿炳文军，耿率残兵败将退守真定。建文帝闻息，任李景隆为大将军，代替耿炳文。

经过与李景隆近一年的艰苦争战，朱棣越战越强，建立了牢固的根据地。

建文二年月，朱棣所率的燕师在白沟河和李景隆的官军进行了一场空前激烈的大战，此即历史上有名的白沟河之役。李景隆军万，拥有精良的火器。燕师只有马步军万。刚一交锋，燕军大败，死伤甚众，朱棣只有殿后撤退，仓猝渡河还营。次日清晨，再次过河挑战，官军横冲数十里，燕军复战不利。朱棣乘的马匹三创三易，用来射杀的箭全部用光，改为提剑，锋复折，差一点被官军击中。但是他登堤挥鞭，招呼后骑，官军恐有埋伏，不敢前进。这时，朱棣之子前来救援，朱棣又一次化险为夷。官军虽多于燕军数倍，但“将帅不专，政令不一”。再加战斗中突然刮起了旋风，燕兵乘风纵火，烧具营垒，官军旗倒兵散，四处逃窜，一败涂地，一路溃而西，李景隆溃而南，部下余万人投降。燕军以少胜多取得了胜利。

朱棣获白沟河大捷后，乘锐攻克德州，进围济南。山东参政铁铉设诈降计，预悬铁板于城门上，旁边埋伏壮士，等朱棣人，下板击之。结果朱棣又大难不死，他对铁铉又气又恨，复攻济南，仍然不下，遂撤军回北平。

此后，燕师与官军在河北、河南、山东之间进行了一年多的拉锯战。朱棣几度死里逃生。至建文三年底，他只牢固控制北平、保定、永平三郡而已。

建文旧年（年）朱棣又发起进攻。经过艰苦征战，一度转败为胜，接着南下扬州，攻下高邮等地，到六月初三，燕军自行渡江，初六取镇江。这时，南京城里建文朝廷一片混乱。军队已毫无抵抗能力。日燕军进抵金川门，统兵将领李景隆开门迎降。建文帝见大势已去。无路可走，便放火烧了皇宫，马皇后被烧死，建文帝于宫中自焚死。还有一说是建文帝从地道出逃做了和尚，这在明史上成为一大悬案。

日拜谒孝陵，然后登奉天殿即皇帝位。这样，经过年的奋战，多次大难不死的四皇子朱棣当上了大明朝的第三个皇帝。